后生元具有调节GM以及随后调节肠脑轴的潜力，在健康的肠脑轴中，肠道与大脑之间通过迷走神经进行交流，以促进神经可塑性和兴奋性。儿茶酚胺类物质如去甲肾上腺素（NE）通过调节星形胶质细胞和小胶质细胞，促进抗炎环境并为神经元提供神经营养支持，从而维持神经保护和稳态。另一方面，AD中的肠道菌群失调导致神经递质信号传导改变和肠上皮完整性降低。这种改变导致迷走神经功能障碍，阻碍了肠脑连接，并引起大脑中的神经炎症。肠道屏障的损伤允许有毒物质进入血液，如老年斑和脂多糖（LPS）。这些毒素通过血脑屏障的渗透加剧神经炎症并释放炎症标志物。激活的小胶质细胞释放多种促炎细胞因子，包括TNF-α和IL-1β，但脑源性神经营养因子（BDNF）的减少损害了神经元的存活和可塑性。由于确保的神经炎症和神经损伤，AD进展更快，这也导致神经元死亡和认知丧失。图1展示了肠脑轴在AD发病机制中的关键作用。

图1  肠道菌群失调在正常生理和AD病理生理中的相互作用

一、后生元在氧化应激和线粒体功能障碍中的作用机制

如图2所示，后生元可以螯合锌和铜等金属离子，从而防止金属诱导的氧化损伤。丁酸盐和丙酸盐等后生元，具有抗氧化特性，可以降低大脑中氧化应激的标志物，如丙二醛(MDA)。这些化合物降低ROS水平，从而增强抗氧化作用，防止神经元氧化损伤。后生元的免疫调节作用导致促炎细胞因子如IL-6和TNF-α的抑制，防止大脑免疫细胞的过度激活，进而从体内适当移除受损的神经元。此外，它们还可以提高内源性抗氧化物质的水平，如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶，防止神经元细胞氧化应激。

图2  后生元在AD中的线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎症中的作用

二、后生元在神经炎症中的调节机制

（1）后生元通过调节小胶质细胞的极化来影响免疫系统。它们将小胶质细胞从促炎症的M1表型（诱导神经毒性A1反应性星形胶质细胞）转变为抗炎症的M2表型，促进神经保护和组织修复。这种转变也刺激了NG2（也称为少突胶质细胞前体细胞）的分化，进一步有助于减少神经炎症。

（2）后生元通过抑制活化B细胞的核因子kappa轻链增强子(NF-κB)炎症通路来降低TNF-α和IL-6的表达，从而减少炎症。

三、后生元与淀粉样β蛋白的相互作用：揭示病理标志

（1）短链脂肪酸（如丁酸盐）通过调节多种途径（如阻断β和γ-分泌酶的信号通路）在AD中发挥神经保护作用，从而减少Aβ的产生和积累。此外，短链脂肪酸还能增强与突触可塑性和神经营养因子相关的基因表达，这些因子对神经元存活和认知功能至关重要。

（2）短链脂肪酸还能抑制ApoE4的表达，ApoE4是AD的遗传风险因素，进一步减轻神经退行性病变。

（3）短链脂肪酸还能促进小胶质细胞的吞噬作用，清除大脑中的Aβ斑块。它们还能调节小胶质细胞和星形胶质细胞的活性，减少促炎细胞因子的分泌，如IL-1α和TNF-α，从而减轻神经炎症。

（4）丁酸盐和其他短链脂肪酸可以减少Aβ聚集，通过抑制组蛋白去乙酰化酶(hdac)的活性来减缓老年斑的发展。

图3  后生元在阿尔茨海默病中Aβ的作用

四、后生元与tau蛋白的相互作用：对分子机制的深入探讨

（1）后生元可以降低氧化应激，从而减少糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的过度活跃并保护神经元。

（2）后生元可以通过剂通过磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B (PI3K/Akt)信号通路降低GSK-3β和tau的磷酸化过程。

（3）后生元可能影响控制GSK-3β表达的表观遗传变量，进而帮助维持较低的GSK-3β水平。

图4  后生元在调节AD中tau磷酸化中的作用

五、后生元与神经递质：关于神经炎症的分子见解

（1）后生元通过调节5-HT（血清素）介导的色氨酸代谢途径，减少神经毒性代谢物（如喹啉酸）的产生，促进血清素合成以保护神经元免受兴奋性毒性和炎症损伤。

（2）植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）、空肠弯曲菌（Campylobacter jejuni）、普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）及其代谢产物乙酸可通过迷走神经增加大脑谷氨酸水平，参与肠道到大脑的感官信号传递。

（3）短双歧杆菌长亚种（Bifidobacterium longum subsp. longum）、长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、短双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. infantis）等后生元通过调节谷氨酸转运蛋白（如GLT-1、GLAST），维持谷氨酸稳态，防止兴奋性毒性导致的神经元损伤。

（4）后生元通过G蛋白偶联受体（如GPR43）调控神经递质（包括乙酰胆碱、GABA、谷氨酸）的释放与平衡，支持突触可塑性及认知功能。

文章总结指出，后生元可能是一种治疗AD的新兴策略，具有广阔的应用前景。强调了后生元在调节AD关键病理特征方面的诸多作用，包括氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症和谷氨酸兴奋性毒性等。这些机制对于延缓AD进展和减轻其神经退行性影响至关重要。此外，强调了肠道菌群失调与AD发病机制之间的显著相互作用。肠道菌群组成的改变导致有害代谢物的产生，包括有毒和错误折叠的蛋白质，这些蛋白质有助于突触丢失、认知下降和神经元损伤。后生元通过恢复肠道菌群平衡，可提供一种靶向方法来减轻这些有害影响。后生元的治疗效果，加上其最小的副作用，突显了后生元在AD中的治疗潜力，值得进一步探索。